La successiva fase dell’addestramento è completata nei simulatori di missioni shuttle (Shuttle Mission Simulators, SMSs). Gli SMSs sono in grado di addestrare gli astronauti in tutte le operazioni dello Space Shuttle, e in tutti gli impianti associati alle fasi principali di volo: pre-lancio, ascensione, operazioni orbitali, rientro e atterraggio. L’addestramento orbitale include operazioni di payload, dispiegamento di payload e suo recupero, manovre e rendezvous. I due simulatori per addestrare gli astronauti sono costituiti da una base fissa e una base mobile.

La base fissa è usata sia per l’addestramento per la missiona specifica che per il payload, l’ascesa e il rientro a terra. La base fissa è l’unica completa di tutti i comandi console, assieme a un sistema di manipolazione remoto (Remote Manipulator System, RMS). Le missioni possono essere simulate in tutto, dal lancio all’atterraggio con l’aiuto di un sistema di generazione di immagini digitali che provvede a simulare ciò che si vede fuori dai finestrini per l’intera missione (la Terra, le stelle, i payload, la pista di atterraggio, etc).

La base mobile invece è usata per addestrare piloti e comandanti nelle fasi di missione, ascesa e atterraggio. I gradi di libertà del movimento sono provvisti da un sistema apposito che consente al flight deck di essere ruotato di 90 gradi per simulare ascensione e discesa.

Gli astronauti cominciano il loro addestramento nel SMS con un software di addestramento “generico”, fino a che non sono assegnati a una missione particolare circa 10 mesi prima del volo. Una volta che sono assegnati al volo, gli astronauti si addestrano al simulatore di volo fino a che non hanno a disposizione il software di addestramento appositamente studiato per la specifica missione, solitamente disponibile 11 settimane prima del lancio. Durante queste ultime 11 settimane, gli astronauti si addestrano con i controllori di volo nel centro di controllo di missione (Mission Control Center, MCC). Le ore complessive nel SMS dopo l’assegnazione di un volo sono circa 300.

Allo stesso tempo, gli astronauti devono addestrarsi per altre abilità che sono indispensabili in una missione per lo space shuttle: 

Addestramento ambienti in assenza di peso (Weightless Enviroment Training Facility, WETF): si addestrano gli astronauti per le EVAs. WETF è una enorme piscina con dentro un modello di Orbiter e altri payload. Gli astronauti indossano delle mute e sono bilanciati in modo da non galleggiare né sprofondare. Questo riduce la sensazione di gravità ed è una utile simulazione delle condizioni operative di lavoro nell’ambiente spaziale. 

Gli astronauti si allenano inoltre ad interagire nell’ambiente dell’Orbiter, simulando varie avarie come ad esempio malfunzionamento dei portelli.

I piloti astronauti si addestrano con un training intensivo nello Shuttle Training Aircraft (STA), che sono 4 business jets Gulfstream II studiati appositamente per avere prestazioni simili agli shuttle. I piloti ricevono 100 ore di addestramento di STA prima di volare, ovvero un equivalente di circa 600 voli effettivi nello Shuttle. I mesi di addestramento sono utili, e grazie a questi gli inconvenienti di missione sono ridotti al minimo. Gli astronauti si sono spesso sorpresi dell’incredibile accuratezza delle simulazioni, dicendo che alla simulazione mancano solo il rumore, le vibrazioni del lancio e la sensazione di assenza di peso; tutto il resto corrisponde perfettamente alla realtà.